2024年10月30日，北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科喬杰/袁鵬/閆麗盈/魏瑗團隊合作在《自然》(Nature)發(fā)表了題為“How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells(額外的X染色體如何損害男性胎兒生殖細(xì)胞發(fā)育)”的研究文章。

　　該研究以導(dǎo)致男性不育最常見的性染色體疾病——克氏綜合征(核型47,XXY)為代表，系統(tǒng)揭示了額外的X染色體導(dǎo)致男性胎兒生殖細(xì)胞(Fetal germ cell, FGC)發(fā)育異常的分子機制，并且發(fā)現(xiàn)了改善該類患者生殖障礙的潛在干預(yù)策略，為其不育癥的早期治療提供了理論依據(jù)。

論文截圖

　　生殖細(xì)胞正常發(fā)育是個體發(fā)育及種族繁衍的根本。喬杰院士團隊一直致力于生殖細(xì)胞發(fā)育調(diào)控機制研究，前期工作系統(tǒng)解析了人類生殖細(xì)胞從胎兒到成人各階段的發(fā)育特征，建立了不同階段細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄圖譜和表觀遺傳圖譜，揭示了生殖細(xì)胞正常發(fā)育的調(diào)控機制(相關(guān)研究發(fā)表在Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2017; Cell Research, 2017; Cell Stem Cell, 2018; Molecular Cell, 2018; Cell Research, 2021)，為闡明不孕不育的病理機制奠定了基礎(chǔ)。

　　克氏綜合征是導(dǎo)致男性不育最常見的遺傳學(xué)病因之一，發(fā)病率約為1/600，其染色體核型為47,XXY，較正常男性(46,XY)多一條X染色體，主要表現(xiàn)為不育，其生殖細(xì)胞在青春期前就大量丟失，伴隨著曲細(xì)精管纖維化等病理改變。

　　既往認(rèn)為克氏綜合征導(dǎo)致的無精子癥無法治療，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，此類患者可以通過睪丸顯微取精術(shù)獲得后代。然而，仍然有近一半的患者無法獲得可用的精子。因此，針對克氏綜合征生殖細(xì)胞發(fā)育異常的機制研究，將有望為該類患者提供新的診療策略。

　　幾十年來，關(guān)于克氏綜合征的研究多聚焦在成人階段(此時生殖細(xì)胞已經(jīng)大量丟失)，主要針對性腺內(nèi)其他體細(xì)胞進行了分析，這些體細(xì)胞的異常是否與生殖細(xì)胞丟失有直接關(guān)系，尚無定論。

　　基于前期研究中發(fā)現(xiàn)的人類FGC在早期發(fā)育過程中存在X染色體重新激活這一關(guān)鍵特征，團隊提出，克氏綜合征患者胎兒期的生殖細(xì)胞可能已經(jīng)出現(xiàn)X染色體劑量異常，并可能是其生殖障礙的分子基礎(chǔ)。因此，研究胎兒期的生殖細(xì)胞可能是發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常的關(guān)鍵，團隊對此開展了深入研究。

　　研究首先明確了克氏綜合征患者的生殖細(xì)胞在胎兒階段就出現(xiàn)了發(fā)育異常，其FGC大多數(shù)(約81%)停留在早期階段(正常男性對照中這一比例僅為15%)，而FGC總數(shù)與正常男性對照相比沒有顯著差異，提示克氏綜合征患者的FGC發(fā)生了嚴(yán)重的發(fā)育阻滯，但此時生殖細(xì)胞尚未出現(xiàn)明顯丟失。

　　而后，團隊發(fā)現(xiàn)克氏綜合征患者FGC多能性升高和分化潛能降低是導(dǎo)致其發(fā)育阻滯的原因，其中額外X染色體起到關(guān)鍵作用：克氏綜合征患者FGC中兩條X染色體都處于活躍狀態(tài)，X連鎖基因的表達(dá)劑量遠(yuǎn)高于正常男性，導(dǎo)致WNT和TGF-β等通路活性上調(diào)，細(xì)胞周期過度活躍，阻礙其順利進入有絲分裂靜止階段(晚期階段)，最終導(dǎo)致FGC發(fā)育阻滯。

　　此外，克氏綜合征患者FGC中關(guān)鍵基因啟動子的甲基化異常也可能是其發(fā)育阻滯的原因。DNA甲基化分析結(jié)果還提示，克氏綜合征早期FGC的全基因組(包括印記基因)甲基化水平降低，而重復(fù)元件SVA的甲基化水平升高，這些表觀遺傳異常的意義有待進一步研究。

　　除了發(fā)育阻滯，克氏綜合征FGC另外一個關(guān)鍵異常是遷移受損。既往研究表明，人類FGC在妊娠中晚期需要從睪丸索中心遷移到基底部，以進一步分化為精原干細(xì)胞，從而形成出生后男性的“生精池”。未能遷移至睪丸索基底部的生殖細(xì)胞則因無法完成分化而死亡。

　　該研究發(fā)現(xiàn)，睪丸索中的支持細(xì)胞介導(dǎo)了FGC的遷移。然而，在克氏綜合征胎兒中，支持細(xì)胞的遷移能力下降，且與生殖細(xì)胞間的互作減弱，最終引起FGC和支持細(xì)胞向睪丸索基底部的遷移受損?？耸暇C合征患者FGC發(fā)育阻滯和遷移受損最終都會導(dǎo)致其出生后生殖細(xì)胞數(shù)量減少。

　　最后，團隊探索了挽救克氏綜合征FGC發(fā)育阻滯的策略，結(jié)果顯示，TGF-β抑制劑可以顯著促進克氏綜合征FGC的分化。這些發(fā)現(xiàn)為早期治療克氏綜合征不育癥提供了重要參考。

克氏綜合征患者FGC發(fā)育異常機制示意圖

　　綜上所述，本研究揭示了克氏綜合征患者早在胎兒期就出現(xiàn)了生殖細(xì)胞發(fā)育異常，并闡明了其中的分子機制，提出了改善發(fā)育障礙的潛在方法，為該類患者不育癥的早期治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。

　　北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰教授、袁鵬副研究員、閆麗盈教授、魏瑗教授為該論文的共同通訊作者，盧永杰博士后、秦萌博士、賀麒龍博士后、花凌月博士和齊心童博士為共同第一作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科協(xié)青年人才托舉工程以及北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床隊列建設(shè)項目資助。

　　全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08104-6