近日，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)科大”)博士生導(dǎo)師、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“武漢病毒所”)研究員彭珂、曹晟團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表了題為“Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication”的研究論文。該研究揭示了裂谷熱病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的致病新機(jī)制。國(guó)科大2021級(jí)生物化學(xué)與分子生物學(xué)專(zhuān)業(yè)博士生李慧玲，武漢病毒所實(shí)驗(yàn)師張玉蘭、饒桂波為共同第一作者。

Cell論文頁(yè)面

　　裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus, RVFV)是一種蚊媒傳播的病原體，是導(dǎo)致裂谷熱(Rift Valley fever, RVF)的罪魁禍?zhǔn)?。該病毒不僅能夠引發(fā)動(dòng)物感染性流產(chǎn)，還可在人體中引起腦炎或出血熱等嚴(yán)重疾病，重癥感染者具有較高的病死率。RVFV的傳播途徑包括蚊子叮咬、接觸感染動(dòng)物的血液或器官，這使得病毒能夠跨越地理障礙，擴(kuò)散至新的地區(qū)。目前，RVFV感染致病的關(guān)鍵機(jī)制尚不清楚，這阻礙了針對(duì)裂谷熱病毒抗病毒藥物的研發(fā)。

全新的機(jī)制

　　如果將宿主細(xì)胞比喻成城堡，RVFV則可以被比喻成入侵者。城堡有自己的守衛(wèi)部隊(duì)(轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物IIH，TFIIH)和城墻(IFN-I干擾素免疫通路相關(guān)基因)，共同構(gòu)成防御系統(tǒng)(抗病毒免疫反應(yīng))來(lái)抵御入侵者。

　　RVFV的非結(jié)構(gòu)蛋白NSs就像是一個(gè)狡猾的“間諜”，它能夠潛入城堡內(nèi)部，并且操縱城堡的工匠(宿主E3泛素連接酶組分FBXO3)制造出一種新的武器(纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶)。這個(gè)新武器能夠精確地識(shí)別并清除城堡的守衛(wèi)部隊(duì)(TFIIH復(fù)合物)，沒(méi)有了守衛(wèi)部隊(duì)的維護(hù)，城墻(IFN-I干擾素免疫通路)便無(wú)法得到及時(shí)的修復(fù)和加固，城堡逐漸變得脆弱，無(wú)法抵抗入侵者的進(jìn)一步侵襲。這樣，病毒就能夠在宿主細(xì)胞內(nèi)自由地復(fù)制和擴(kuò)散，最終完全占領(lǐng)并侵襲更多的宿主細(xì)胞。

文章模式圖：NSs蛋白重塑的FBXO3-NSs filament介導(dǎo)TFIIH復(fù)合體降解，系統(tǒng)性拮抗宿主IFN-I反應(yīng)，促進(jìn)RVFV感染致病

　　基于此研究，未來(lái)有望將NSs改造成為蛋白靶向降解的分子機(jī)器，可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究。與此同時(shí)，該研究也為針對(duì)NSs蛋白開(kāi)發(fā)新型特異性抗病毒藥物提供了理論基礎(chǔ)。

成果與成長(zhǎng)

　　病毒作為一種嚴(yán)格寄生性的生命形式，是如何在長(zhǎng)期的自然選擇和進(jìn)化過(guò)程中利用宿主細(xì)胞完成自身的復(fù)制增殖和傳播的?

　　李慧玲和團(tuán)隊(duì)成員不斷探索著這個(gè)難題。

　　“每次想到能探索未知，揭開(kāi)病毒的一點(diǎn)小秘密，我就很興奮，就像開(kāi)盲盒一樣，特別有意思?！痹诒敬窝芯恐?，李慧玲主要負(fù)責(zé)細(xì)胞水平及小鼠模型中的機(jī)制探究版塊，參與完成實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、開(kāi)展實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、研究方案調(diào)整和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等工作。

　　回想起在實(shí)驗(yàn)室里的工作情況，李慧玲依然歷歷在目。

　　“從武漢病毒所鄭店園區(qū)出發(fā)，一個(gè)小時(shí)車(chē)程到達(dá)小洪山園區(qū)。進(jìn)入P3實(shí)驗(yàn)室連續(xù)作業(yè)3至4個(gè)小時(shí)，若是遇上解剖取材，則需要花費(fèi)更長(zhǎng)時(shí)間?！边@樣的日復(fù)一日，李慧玲已經(jīng)習(xí)以為常。

　　“為保證安全操作，我們的精神必須高度集中，每一步都要謹(jǐn)慎進(jìn)行?！闭沁@些磨練與考驗(yàn)，讓李慧玲深刻意識(shí)到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹匾?，也因此?duì)實(shí)驗(yàn)工作肩負(fù)起了更加堅(jiān)定的責(zé)任感。

團(tuán)隊(duì)在討論研究?jī)?nèi)容(從左至右分別為張玉蘭、饒桂波、彭珂、李慧玲、曹晟)

　　“做有原創(chuàng)性、普適性、重要性的科研，是我們一直的學(xué)術(shù)追求?！北３趾闷嫘暮颓笾⒉晃窇执煺酆褪?、注重團(tuán)隊(duì)協(xié)作，李慧玲和團(tuán)隊(duì)成員們?cè)谡n題推進(jìn)中，“逢山開(kāi)路、遇水搭橋”，不斷收獲成長(zhǎng)。

　　李慧玲也希望，未來(lái)能繼續(xù)探究病毒的致病機(jī)制，并將研究成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，為社會(huì)帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的價(jià)值。

團(tuán)隊(duì)合照(中排左二為彭珂，前排右二為李慧玲)

　　病毒，作為自然界中最簡(jiǎn)單的生命形式之一，它們的存在和演化對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的平衡至關(guān)重要。然而，當(dāng)病毒跨越物種界限，侵入人類(lèi)社會(huì)，人類(lèi)與其的博弈便開(kāi)始了。

　　RVFV的研究成果振奮人心，但人類(lèi)與病毒的博弈持久永恒。此刻，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)始了“過(guò)關(guān)斬將”的新征程。