11月13日，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點實驗室邵振華研究團隊，聯(lián)合山東大學(xué)孫金鵬教授團隊、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾團隊和山東第一醫(yī)科大學(xué)王越團隊在Cell雜志在線發(fā)表了最新研究論文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”，該研究基于痕量胺受體TAAR1的結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制開發(fā)出了新型抗精神分裂癥的候選藥物。邵振華研究員為本論文共同通訊作者，生物治療全國重點實驗室魏于全院士和楊勝勇教授為本研究提供了重要幫助。

　　TAAR1是一種表達在大腦多個單胺能神經(jīng)核團中的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，可感知一系列生物胺類物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)獎賞、認知、情緒等重要生理功能。近年來，TAAR已成為精神分裂癥、藥物成癮、抑郁癥等多種精神疾病的新型靶標，具有巨大的藥物開發(fā)潛力。因此，研究TAAR1的分子識別和藥理學(xué)機制對于抗精神疾病藥物的開發(fā)具有重要意義。邵振華研究團隊聯(lián)合國內(nèi)高校科研團隊在Nature雜志發(fā)表了研究論文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”,揭示了TAAR1受體中藥物識別口袋的可塑性，為設(shè)計新型靶向藥物提供了新的思路。然而，TAAR1介導(dǎo)的下游信號通路復(fù)雜，目前仍不清楚哪條信號通路與疾病治療相關(guān)。

　　這項研究中，研究團隊進一步系統(tǒng)地探究了不同配體激活TAAR1下游信號的差異性及不同通路與精神分裂癥治療的關(guān)系。結(jié)果表明，三期臨床藥物SEP-36385選擇性激活TAAR1的Gs通路,而環(huán)己胺(CHA)則只激活TAAR1的Gq通路。有意思的是，動物實驗表明，CHA同樣可以緩解精神分裂癥狀，暗示TAAR1下游Gs和Gq通路均在精神分裂癥治療發(fā)揮有益作用。因此，研究團隊猜想，開發(fā)同時靶向TAAR1-Gs和Gq通路的激動劑可能具有更好的疾病治療潛力。

　　結(jié)合結(jié)構(gòu)分析和細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實驗，研究團隊找到了負責調(diào)控Gs和Gq通路的關(guān)鍵位點。并基于TAAR1的配體結(jié)合口袋和關(guān)鍵位點，進行虛擬篩選和化合物設(shè)計，最終獲得了Gs和Gq雙激活活性的TAAR1小分子激動劑ZH8651(圖1)。與預(yù)期結(jié)果一致，ZH8651可以顯著緩解小鼠精神分裂癥癥狀，且相比藥物SEP-36385，不引起基礎(chǔ)活動減少的副作用。

　　該項研究與團隊前期Nature成果相輔相成，為精神分裂癥等精神類疾病的治療提供了新的候選藥物。