北京時(shí)間2020年12月29日凌晨0時(shí)，《細(xì)胞》(Cell)發(fā)表中科院院士、西湖大學(xué)校長施一公課題組的一項(xiàng)新研究。

　　研究首次報(bào)道了γ-分泌酶(γ-secretase)結(jié)合三種小分子抑制劑(Gamma-Secretase Inhibitor, GSI)和一種調(diào)節(jié)劑(Gamma-Secretase Modulator, GSM)的4個(gè)原子分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡明了γ-分泌酶識別不同種類抑制劑及調(diào)節(jié)劑的分子機(jī)理。

　　該研究首次完整展現(xiàn)了γ-分泌酶結(jié)合底物與藥物的全過程，為了解γ-分泌酶活性調(diào)節(jié)機(jī)制提供了前所未有的精準(zhǔn)藍(lán)圖，也將極大地推進(jìn)下一代γ-分泌酶抑制劑及調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)與優(yōu)化。

　　該論文第一作者、原清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖中心卓越學(xué)者、現(xiàn)任中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教授楊光輝向《中國科學(xué)報(bào)》介紹，這項(xiàng)工作將為研究阿爾茲海默癥以及癌癥相關(guān)具有底物選擇性的γ-分泌酶抑制劑提供重要的結(jié)構(gòu)信息。

　　阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease)是當(dāng)今世界范圍內(nèi)患病最廣泛、病情最嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，目前為止尚無任何特效藥物。

　　“γ分泌酶是個(gè)蛋白酶，它的功能是去切割或水解其它蛋白質(zhì)，淀粉樣蛋白就是它的水解對象之一，這類蛋白的斑塊沉積與阿爾茲海默癥的發(fā)病關(guān)系非常密切?！睏罟廨x告訴《中國科學(xué)報(bào)》。一直以來，科學(xué)家都在圍繞阿爾茲海默癥病人特異性標(biāo)志物“淀粉樣斑塊沉積”形成這一原理來開發(fā)疾病治療策略，許多針對阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)也直接以γ-分泌酶作為靶點(diǎn)，以期通過調(diào)節(jié)其活性來治療疾病。

　　回顧歷史，以γ-分泌酶作為靶點(diǎn)藥物也曾進(jìn)入臨床II期或III期試驗(yàn)，但均以失敗結(jié)束。其中，首個(gè)進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)的γ-分泌酶抑制劑小分子藥物Semagacestat的試驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物使用并未延緩疾病發(fā)展，據(jù)論文共同第一作者、清華大學(xué)生命學(xué)院助理研究員周瑞介紹，“Semagacestat不但導(dǎo)致了患者認(rèn)知能力和日?；顒?dòng)能力減弱，還提高了病人患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)?！本科湓颍瑯O有可能是由于這種抑制劑在抑制APP的切割同時(shí)，還抑制了γ-分泌酶的另一重要底物Notch的切割。

　　為從失敗中尋找答案，在最新的這項(xiàng)工作中，研究人員首先解析了γ-分泌酶與其抑制劑Semagacestat的3.0 埃分辨率結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)Semagacestat形成的“位阻”是其發(fā)揮抑制作用、產(chǎn)生副作用的機(jī)制。

　　接下來，研究人員解析了γ-分泌酶結(jié)合另一種抑制劑Avagacestat的3.1 埃的結(jié)構(gòu)。Avagacestat由百時(shí)美施貴寶(BMS)研發(fā)，目前已進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)階段。

　　“結(jié)果出乎意料，Avagacestat結(jié)合在與Semagacestat幾乎一致的位置，也存在‘位阻’，但其相互作用呈現(xiàn)更為‘松散’的狀態(tài)?！睏罟廨x告訴《中國科學(xué)報(bào)》，“這提示我們Avagacestat的底物選擇性或許和這些相互作用形式的不同有關(guān)。”同時(shí)，為更全面的闡述所有類型抑制劑的作用機(jī)理，研究人員還進(jìn)一步解析了γ-分泌酶結(jié)合過渡狀態(tài)類似物(TSA)抑制劑L685,458的結(jié)構(gòu)。

　　該研究揭示了三種不同的γ-分泌酶抑制劑的作用機(jī)理，分析了其共同點(diǎn)，更重要的是揭示了三者之間的區(qū)別，為未來優(yōu)化和設(shè)計(jì)具有底物特異性的抑制劑奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

　　此外，研究人員還圍繞γ-分泌酶活性調(diào)節(jié)劑(GSMs)的機(jī)理，解析了相關(guān)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率高達(dá)2.6 埃，對更加完整地理解γ-分泌酶活性調(diào)節(jié)提供了結(jié)構(gòu)信息。

　　施一公實(shí)驗(yàn)室一直致力于揭示阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)理，γ-分泌酶三維結(jié)構(gòu)及其工作機(jī)理的解析是一個(gè)重要方向，多年來在《自然》(Nature)、《科學(xué)》(Science)、《細(xì)胞》(Cell)等期刊上發(fā)表了多項(xiàng)以這一蛋白酶為核心的研究成果。

　　“實(shí)驗(yàn)室前期所進(jìn)行的人源γ-分泌酶以及γ-分泌酶結(jié)合重要底物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究為今天發(fā)表有關(guān)γ-分泌酶的藥物調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)打下了良好的基礎(chǔ)，它們之間是一個(gè)層層遞進(jìn)的關(guān)系，在之前底物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，這次的成果更清楚的揭示了這些調(diào)節(jié)劑和抑制劑是怎樣抑制底物進(jìn)入的，為之前臨床藥物的失敗提供了解釋，是領(lǐng)域內(nèi)一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)研究成果?！敝苋鸾榻B道，團(tuán)隊(duì)未來將進(jìn)一步在γ-分泌酶活性調(diào)節(jié)、淀粉樣沉淀、Tau蛋白等領(lǐng)域就阿爾茲海默癥研究進(jìn)行進(jìn)一步的攻關(guān)。

　　據(jù)了解，施一公為該研究論文的通訊作者，楊光輝與周瑞、清華大學(xué)生命學(xué)院三年級博士生郭雪飛為論文的共同第一作者。